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江蕾副教授團隊發(fā)現足細胞自噬的晝夜節律紊亂導致足細胞損傷和蛋白尿

2024年3月，南京醫科大學(xué)第二附屬醫院腎內科的江蕾和王璐璐團隊在Kidney International 雜志在線(xiàn)發(fā)表“Disrupting circadian control of autophagy induces podocyte injury and proteinuria”的文章，證實(shí)足細胞自噬水平呈現晝夜節律變化并受到生物鐘蛋白CLOCK的調控。該期刊為中科院一區Top期刊，2022年影響因子是19.6。王璐璐為本文的第一作者，江蕾副教授為本文通訊作者。相關(guān)工作受到國家自然科學(xué)基金、江蘇省“333”工程項目、南京醫科大學(xué)第二附屬醫院“123”優(yōu)勢學(xué)科和“789”人才項目的支持。

哺乳動(dòng)物由于地球自轉存在周期約24小時(shí)的生物鐘以適應環(huán)境的變化。腎臟許多生理過(guò)程包括腎血流量、腎小球濾過(guò)率、尿蛋白的排泄等都呈現晝夜節律的變化。近年來(lái)關(guān)于腎小管的生物鐘研究取得重大進(jìn)展，然而關(guān)于足細胞的研究較少。研究證實(shí)正常腎小球組織節律性表達生物鐘基因。成年小鼠腎小球內多個(gè)細胞過(guò)程具有24小時(shí)晝夜節律性，且自噬相關(guān)基因Atg12和Becn1轉錄呈現24小時(shí)節律振蕩，峰相位于ZT12點(diǎn)。接著(zhù)作者通過(guò)構建podocyte-Clock^-/-小鼠發(fā)現敲除足細胞Clock引起小鼠尿白蛋白排泄增多，以及多個(gè)生物過(guò)程的晝夜節律性消失，包括自噬功能。ChIP-sequence、ChIP-qPCR和熒光素酶報告基因檢測證實(shí)CLOCK與Atg12 以及 Becn1啟動(dòng)子的相互作用。

此外，作者通過(guò)小鼠睡眠碎片化（SF）實(shí)驗構建晝夜節律紊亂模型，發(fā)現SF小鼠腎小球CLOCK表達的節律性丟失、自噬蛋白表達下降、足細胞蛋白丟失，同時(shí)小鼠24小時(shí)尿蛋白排泄增加。最后，作者在2型糖尿病小鼠模型也觀(guān)察到足細胞CLOCK和自噬蛋白Beclin 1和ATG12的表達均降低并且表達的晝夜差異消失；腎穿刺樣本CLOCK免疫染色結果分析可見(jiàn)糖尿病腎病患者足細胞CLOCK蛋白表達下降，CLOCK表達陽(yáng)性的足細胞數與患者的24小時(shí)尿蛋白水平負性相關(guān)，與患者eGFR正性相關(guān)。敲除足細胞Clock進(jìn)一步促進(jìn)糖尿病小鼠足細胞自噬能力的降低和尿蛋白排泄的增加。

該研究提示CLOCK調控自噬的晝夜節律變化對于足細胞適應應激反應至關(guān)重要。晝夜節律紊亂導致的自噬不足在足細胞丟失和蛋白尿進(jìn)展中發(fā)揮著(zhù)重要作用。本研究建立了晝夜節律和足細胞之間的分子聯(lián)系，分析足細胞損傷的“時(shí)鐘”機制，有望為從生物節律角度指導治療提供研究依據和治療策略。